1- Các thuốc kháng giáp trạng tổng hợp:

+ Thuốc kháng giáp tổng hợp (KGTH) là dẫn chất của thionamides gồm 2 phân nhóm là:

- Nhóm thiouracil: methylthiouracil (MTU); propylthiouracil (PTU) và benzylthiouracil (BTU).

- Nhóm imidazole: methimazole, carbimazole.

+ Gốc thiocarbamide là rất cần thiết để phát huy tác dụng kháng giáp của thionamides. Tác dụng này chủ yếu là ngăn cản sự tổng hợp hormon giáp ở nhiều khâu:

- Tác dụng trong tuyến giáp:

. Ngăn cản sự iod hữu cơ hoá, tức là gắn iod với thyroglobulin.

. Ngăn sự hình thành và kết hợp của monoiodotyrosin và diiodotyrosin.

. Có khả năng làm biến đổi cấu trúc và kìm hãm sự tổng hợp của thyroglobulin.

- Tác dụng ngoài tuyến giáp:

. Ngăn cản sự chuyển T₄ thành T₃ ở ngoại vi.

. Có khả năng tác dụng ức chế miễn dịch (có lẽ cả trong và ngoài tuyến giáp).

Tác dụng kháng giáp của nhóm imidazole mạnh hơn nhóm thiouracil từ 7 - 15 lần (trung bình 10 lần) nhưng imidazole gây dị ứng nhiều hơn thiouracil. Tác dụng của imidazole dài hơn nên có thể cho uống liều duy nhất một lần/ngày khi dùng liều không cao.

Liều methimazole (30mg) duy nhất có thể kéo dài tác dụng kháng giáp hơn 24 giờ.

PTU gắn với protein mạnh hơn vì vậy ở phụ nữ có thai nó thấm qua nhau thai ít hơn, nó cũng tiết theo sữa ít nên thường an toàn hơn đối với người mang thai.

+ Liều lượng và cách dùng:

- Liều lượng thuốc điều trị thay đổi tùy theo nhóm, nói chung liều điều trị và liều độc có khoảng cách khá lớn, khá an toàn. Sử dụng nhóm nào là theo thói quen của các nước. ở Bắc Mỹ chỉ dùng PTU viên 50 mg hoặc methimazol viên 5 - 10 mg. Ở châu Âu lại hay dùng BTU viên 25 mg và carbimazol (neo - mercazole) viên 5mg. Một số nước châu Âu còn dùng cả  MTU, thiamazole.

- Thuốc KGTH dùng với liều lượng khác nhau ở các giai đoạn điều trị:

. Giai đoạn điều trị tấn công: trung bình 6 - 8 tuần.

Khi đã chẩn đoán chắc chắn là cường giáp thì nên sử dụng ngay liều cao, liều thấp thường không có kết quả, thường phải 10 - 20 ngày sau các triệu chứng mới giảm dần, nhưng phải 2 tháng sau thì mới cải thiện rõ.

. Giai đoạn duy trì: kéo dài từ 18 - 24 tháng, ở giai đoạn này liều lượng giảm dần mỗi 1 - 2 tháng dựa theo sự cải thiện các triệu chứng.

Liều khởi đầu và duy trì cao hay thấp là tùy mức độ nặng nhẹ của bệnh và đáp ứng của từng người bệnh.

Theo Kiyoshi Hashizume và Satoru Suruki: liều ban đầu với methimazole là 30 - 60mg/ngày; PTU là 300 - 600mg/ngày, tăng hay giảm là tùy theo mức độ các triệu chứng nhiễm độc, độ lớn của tuyến giáp, nồng độ hormon tuyến giáp và TSAb.

Bảng: Liều thuốc KGTH dùng cho mức độ trung bình của bệnh Basedow

Nhóm	Hàm lượng (mg/viên)	Liều tấn công (mg/ngày)	Liều duy trì (mg/ngày)
PTU BTU (Basden) Methimazol Carbimazol (Neo mercazol)	50mg 25mg 5mg 5mg	200 - 400 100 - 200 30 - 45 30 – 45	50 – 100 50 - 100 5 - 10 5 - 10

 

Giai đoạn tấn công, thuốc thường được chia đều 4 lần/ngày để giữ được nồng độ thuốc hằng định trong máu suốt 24 giờ.

Sau 6 - 8 tuần đầu của giai đoạn điều trị tấn công, nếu các triệu chứng giảm dần về mức bình thường và đạt được tình trạng gọi là bình giáp thì coi như đã kết thúc giai đoạn tấn công.

+ Tiêu chuẩn bình giáp:

- Hết các triệu chứng cơ năng.

- Nhịp tim bình thường.

- Tăng cân hoặc trở lại cân trước khi bị bệnh.

- CHCS < 20%.

- Nồng độ PBI, T₃, T₄ (FT₄) trở lại bình thường. Nồng độ TSH sẽ vẫn ở mức thấp kéo dài vài tháng khi nồng độ T₃, T₄ đã trở về bình thường.

+ Khi nào ngừng điều trị các thuốc KGTH: nếu tình trạng bình giáp được duy trì liên tục trong suốt thời gian điều trị thì sau 18 đến 24 tháng có thể ngừng. Kết quả điều trị: 60 -70% khỏi bệnh. Có khoảng 30 - 40% bị tái phát sau khi ngừng điều trị vài tháng. Điều trị thời gian quá ngắn, hoặc không liên tục thường là nguyên nhân tái phát của bệnh.

+ Những yếu tố cho phép dự đoán tiến triển tốt là:

- Khối lượng tuyến giáp nhỏ đi.

- Liều duy trì cần thiết chỉ còn rất nhỏ (thiouracil £ 50mg; hoặc imidazole £ 5mg).

- Nghiệm pháp Werner (-) trở lại.

- Trong huyết thanh không còn TSI.

- Nếu ¹³¹I sau 24h < 30%.

+ Tác dụng phụ của thuốc KGTH:

- Dị ứng: vào ngày thứ 7 - 10 sau khi bắt đầu điều trị có thể có sốt nhẹ, mẩn đỏ ngoài da, đau khớp, chỉ cần giảm liều hoặc cho các thuốc kháng histamin, không cần ngừng điều trị. Chỉ cần ngừng khi có dị ứng rất nặng.

- Giảm bạch cầu: khoảng 0,5% có thể bị mất bạch cầu hạt xảy ra trong 3 tháng đầu điều trị. Trước khi điều trị cần thử công thức bạch cầu vì trong cường giáp chưa điều trị có thể có giảm bạch cầu là một dấu hiệu của bệnh.

Khi bạch cầu < 4.10⁹/l hoặc bạch cầu đa nhân trung tính < 45% thì cần ngừng thuốc KGTH.

- Rối loạn tiêu hoá: ít gặp và thường chỉ thoáng qua. Hội chứng hoàng đản thường là do tắc mật trong gan hoặc viêm gan (thực tế rất hiếm gặp, có thể xảy ra ở những bệnh nhân thể trạng yếu). Nếu có hội chứng hoàng đản nên thay bằng liệu pháp iod, dung dịch lugol tạm thời hoặc vĩnh viễn.

+ Chống chỉ định dùng các thuốc KGTH:

- Bướu tuyến giáp lạc chỗ, đặc biệt với bướu sau lồng ngực.

- Nhiễm độc ở phụ nữ có thai hoặc cho con bú.

- Suy gan, suy thận nặng.

- Bệnh lý dạ dày - tá tràng.

* Kali perchlorat:

Kali perchlorat có tác dụng ngăn cản iod đi vào tuyến giáp. Ngoài việc bắt giữ “iodur” tuyến giáp còn bắt một số muối khác: pertechnetat, perchlorat. Tới một liều lượng nhất định các ion này cạnh tranh, ức chế việc bắt giữ iodur. Vì vậy perchlorat kali liều cao có tác dụng chống lại quá trình tổng hợp hormon tuyến giáp. Hiện nay thuốc này ít dùng vì khó xác định liều và vì hiệu lực điều trị thấp.

* Các muối lithium:

Thường sử dụng là carbonate lithium với liều 600 - 1500mg/ngày.

Thuốc có tác dụng ổn định màng, giảm hoạt tính của adenylcyclaze do đó làm giảm tác dụng của TSH và TSI, ngoài ra còn có tác dụng ức chế tiết hormon giáp. Tuy nhiên so với thuốc KGTH thì lithium có tác dụng thấp hơn nhiều.

Tác dụng phụ cuả thuốc: run tay, đái tháo nhạt do thận, tăng aldosterol, các triệu chứng nhân cách giả thể.

* Iod:

iod vô cơ là thuốc kháng giáp xưa nhất mà người ta biết.

Đầu tiên được Plummer (Mayo Clinic) dùng từ năm 1923 có kết quả trong bệnh Basedow.

+ Nhu cầu sinh lý bình thường của mỗi người đối với iod là 150 - 200mg/ngày. Nếu đưa vào cơ thể một lượng lớn iod ³ 200mg/ngày và kéo dài sẽ gây ra hiện tượng iod-Basedow .

+ Nếu dùng iod với liều trong khoảng 5 - 100mg/ngày sẽ có nhiều tác dụng có thể dùng để điều trị bệnh Basedow. Với liều như trên iod sẽ:

- ức chế gắn iod với thyreoglobulin dẫn đến giảm sự kết hợp mono và diiodtyrosin và hậu quả là giảm tổng hợp T₃, T₄ ® hiệu ứng Wolff- Chaikoff.

- Giảm sự phóng thích hormon tuyến giáp vào máu.

- Làm giảm sự tưới máu ở tuyến giáp đưa mô giáp về trạng thái nghỉ ngơi.

- ức chế chuyển T₄ thành T₃.

+ Liều lượng:

-  Liều tác dụng bắt đầu 5 mg/ngày, liều tối ưu 50 - 100 mg/ngày.

- Liều điều trị thông thường:

Dung dịch iod 1% ´ 20 - 60 giọt ( 25 - 75,9 mg), (dung dịch lugol 1%, 1ml = 20 giọt có 25,3 mg iod).

-  Cách dùng: chia làm 2 - 3 lần uống pha với sữa, nước, uống vào các bữa ăn chính.

Iod có tác dụng sớm nhưng ngắn, sau vài ngày thuốc bắt đầu có tác dụng và mạnh nhất từ ngày thứ 5 - 15. Sau đó tác dụng giảm dần, muốn có tác dụng trở lại cần có thời gian nghỉ 1 - 2 tuần.

2. Chống biểu hiện cường giao cảm:

Do có những biểu hiện giống như trong cường giao cảm, nên người ta đã dùng các thuốc ức chế giao cảm nhất là thuốc chẹn b giao cảm.

+ Chẹn b giao cảm:

Propranolol (inderal, avlocardyl) ức chế hoạt động quá mức của thần kinh giao cảm, giảm nồng độ T₃ do ức chế sự chuyển T₄ thành T₃ ở ngoại vi. Với liều thông thường nó làm chậm nhịp tim mà không gây hạ huyết áp.

Liều thông dụng 40 - 120 mg/ngày chia làm 4 - 6 lần vì tác dụng của propranolol nhanh nhưng ngắn. Trong cường giáp, các thuốc chẹn beta khác, không loại nào hơn được propranolol (Perlemuter - Hazard). Sau vài ngày dùng thuốc chẹn beta, nhịp tim chậm lại, tình trạng bồn chồn, run tay, mồ hôi đều giảm bớt nhưng các dấu hiệu gầy, lồi mắt chưa giảm ngay.

Thuốc chẹn beta chỉ có tác dụng ngoại vi mà không làm giảm được cường giáp. Vì vậy luôn luôn phải kết hợp với thuốc KGTH.

Khi chỉ định propranolon cần lưu ý các chống chỉ định của thuốc.

+ Thuốc chẹn giao cảm khác:

Khi có chống chỉ định dùng chẹn b, có thể thay bằng:

- Reserpin: 0,25mg/4 giờ.

- Guanethidin: 30mg/6 giờ.

- ức chế kênh canxi: diltiazem 180 - 360mg/ngày chia đều 4 - 6 lần dùng khi có cơn nhiễm độc hormon giáp kịch phát với nhịp rất nhanh hoặc là tình trạng tim tăng động nặng.

3. Kết hợp thuốc kháng giáp tổng hợp với thyroxin (T₄):

Dùng thyroxin với liều 1,8mg/kg/ngày hoặc cao hơn kết hợp với thuốc KGTH có thể hạn chế được tác dụng phụ gây suy giáp. Việc điều trị kết hợp sẽ duy trì được nồng độ TSH ở mức thấp (vào khoảng 0,05mUI/ml) mà nếu nồng độ TSH thấp sẽ hạn chế sự kích thích tuyến giáp tổng hợp và giải phóng hormon, giảm nguy cơ bùng nổ tự kháng nguyên của hệ thống miễn dịch cùng với việc giảm hoạt tính của TRAb.

Mặt khác, nếu ngừng dùng T₄ thì nồng độ TSH huyết thanh sẽ tăng lên đáng kể, hậu quả là làm tăng TRAb thậm chí sau khi các chỉ số theo dõi khác về chức năng tuyến giáp trong quá trình điều trị bằng thuốc KGTH đã trở về bình thường.

Do đó để đề phòng tăng nồng độ TRAb, hậu quả của việc tái tăng trưởng TSH, cần tiếp tục điều trị T₄ đơn độc kéo dài 2 - 3 năm hoặc lâu hơn sau khi đã ngừng thuốc KGTH. Với sự điều trị kết hợp, nồng độ TRAb giảm ở 60 - 70% số bệnh nhân Basedow. Điều này đã nhấn mạnh tầm quan trọng về cơ chế miễn dịch của bệnh và nguy cơ tái phát sau khi đã bình giáp.

Bằng sự điều trị kết hợp, tác dụng tăng trưởng đối với tuyến giáp của cả TSH và TRAb đều bị ức chế. Các biểu hiện lâm sàng của nhiễm độc giáp giảm đi kèm theo sự giảm hoạt tính của TRAb.

Trong lâm sàng, methimazol thường được ưa dùng để kết hợp với T₄ hơn là PTU.

BS. Thanh Bình